作者:张高岳,方广虹随着年龄的增加,衰老是一个必然的自然规律,近数十年来,女性生殖衰老即卵巢生育功能的衰退,生殖能力的下降,其具体机制还需进一步研究,当前,环境污染、化学残留、职业暴露、生活压力以及医
作者:张高岳,方广虹您是否正在被以下异常所困扰:☑卵巢早衰(POF):女性40岁之前出现闭经时间≥4~6个月,两次间隔4周以上卵泡刺激素(FSH)>40U/L,伴有雌激素降低及绝经症状;☑早发性卵巢功
现代女性生育年龄一推再推甚至到晚年,当她们醒悟的时候就会面临卵巢功能不足的困境。因此、安全恢复卵巢功能至关重要。 卵巢早衰、围绝经期、绝经期和卵巢反应不良的女性,通过PRP的治疗,卵巢功能被重新激活,无需捐卵、无需合成荷尔蒙就能改善卵巢功能、甚至完成生育意愿,提高绝经妇女的生活质量。 门诊时间:周一.三 上午; 手术时间:周五全天。
作者:张高岳,方广虹在完成生育这样一件人生大事上,我们女性同胞总是会遇到各种沟沟坎坎,备受困扰和打击,薄型子宫内膜就是一种疾病,它在一定程度上可影响临床妊娠率及活产率,增加妊娠期发生产科并发症的风险:1)在胚胎移植失败的群体中,子宫内膜容受性不良者(主要指薄型子宫内膜)占比可达2/3以上;子宫内膜过薄可导致反复种植失败、体外受精-胚胎移植治疗周期取消,甚至可能增加妊娠成功后子痫前期、胎盘早剥等产科妊娠并发症的风险,导致临床妊娠率、活产率显著降低。2)女性不孕患者中,薄型子宫内膜的发生率约为1%~2.5%。问题1:什么样的情况会被诊断为薄型子宫内膜?1.1行业专家共识薄型子宫内膜是指子宫内膜厚度低于能够获得妊娠的厚度阈值,在中华医学会生殖医学分会发布的《辅助生殖技术中异常子宫内膜诊疗的中国专家共识》(2018)中推荐将薄型子宫内膜定义为ART中子宫内膜厚度<7mm。1.2根据月经周期的实际检测子宫内膜在排卵期是最厚的,所以如果你的月经周期是28天,B超检查子宫内膜厚度应该从来月经的第8天、第10天、第12天和第14天做B超,如果到第14天排卵期,子宫内膜厚度还达不到7mm,就说明你的子宫内膜偏薄。1.3排除影响因素子宫内膜薄是指妇女在有一定雌激素的作用下,在做超声时内膜厚度<7mm,这些因素可导致卵子不能很好地着床,从而不能按照原计划顺利受孕。如果雌激素不能达到一定的水平,这时做的超声发现内膜厚度<7mm,不能诊断内膜薄,只是说雌激素不够造成的这个原因。1.4检查需要依靠电化学发光免疫法查“性激素六项”水平,“阴道四维彩超”监测内膜厚度和卵泡大小,甚至宫腔镜检查。1.5病理生理学表现薄型子宫内膜病理生理机制表现为血管内皮生长因子(VEGF)表达水平降低、子宫内膜纤维化水平增加、宫腔粘连、间质减少以及子宫动脉高血流阻抗等。问题2:为什么薄型子宫内膜会影响生育?在辅助生殖技术(ART)中,成功的着床和分娩取决于子宫内膜的容受性和胚胎质量,其中子宫内膜容受性对胚胎的着床和生长至关重要。作为子宫内膜容受性的影像学指标,子宫内膜厚度一定程度上也影响了胚胎移植后的妊娠结局。问题3:为什么会导致薄型子宫内膜?薄型子宫内膜可由多种原因和疾病引起,炎症、药物性损伤、医源性损伤均可使子宫内膜变薄:(1)内分泌严重失调会导致体内激素失衡,使子宫内膜周期性变化紊乱,导致子宫内膜薄;(2)其中避孕药等药物造成的机能性内膜菲薄,停药后多可恢复;(3)反复宫腔操作(比如多次药流、人工流产、引产等)、子宫内膜结核、子宫动脉栓塞术、宫腔感染、子宫内膜炎和多囊卵巢综合征等造成的子宫内膜损伤、子宫肌层病变可引起器质性内膜菲薄,部分重度炎症或子宫基底层严重受损者可形成难治性薄型子宫内膜;(4)子宫发育畸形,有的患者的子宫造影已经不是倒梨形了,甚至是细长条,这种因先天性畸形造成的子宫内膜薄一般临床上很难治疗;(5)此外还有一部分原因不明的薄型子宫内膜。问题4:薄型子宫内膜有哪些治疗方式?目前临床上多采用雌激素疗法、低剂量阿司匹林、维生素E、枸橼酸西地那非、己酮可可碱、宫腔灌注粒细胞集落刺激因子和干细胞疗法等改善血流灌注、增加子宫内膜厚度和胚胎着床率,但部分患者特别是难治性薄型子宫内膜通常疗效不佳。近年来研究发现,富血小板血浆(PRP)因含有高浓度协同生长因子,可促进受损组织生长与修复,已成为薄型子宫内膜治疗的新型技术。
多系统萎缩(MSA)是一种散发的,罕见的神经系统变性疾病,以神经元丢失、神经胶质细胞增生及其胞浆内出现以α-突触核蛋白为主要成分的嗜酸性包涵体(GCI)等病理学特征,并伴有橄榄、脑桥、小脑萎缩或黑质纹状体变性。 该病主要累及锥体外系、锥体系、小脑和自主神经系统等,MSA的自主神经功能障碍最常累及泌尿生殖系统,几乎所有男性患者均存在勃起功能障碍,近半数患者可为首发症状,其他可表现为排尿障碍如尿频、尿急、尿痛、尿潴留等。MSA也常累及心血管系统,主要表现为体位性低血压、餐后低血压、夜间高血压等。 MSA病情进展较快,目前无特效治疗方法,只能对症治疗,如抗帕金森病药物、升压药、控制排尿药物等。患者多数预后不良,80%的患者在5年内瘫痪,平均生存时间是6年。 多系统萎缩1969年由Graham和Oppenheimer首先提出,MSA好发于50岁左右的成年,男性居多,50岁以上人群患病率为3/10万人。以缓慢起病为主,逐渐进展,早期误诊率较高,医学尚无特效药物治疗,国内外研究人员在不懈探索MSA发病机制的同时,也将目光投向了干细胞治疗。 近年来研究表明,间充质干细胞(MSCs)具有免疫调节作用与分泌细胞因子功能,可产生许多营养因子,如脑源性神经营养因子、胶质源性神经营养因子、神经生长因子、血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子,上述因子能改善多系统萎缩患者的自主神经功能障碍、小脑共济失调、锥体外系症状等。 MSCs具有强大的自我更新能力和多向分化潜能,在适宜的条件分化为神经元和星形胶质细胞,并能诱导神经干细胞分化为神经元。MSCs所介导的神经保护和神经再生的作用在许多临床试验中得到阐述。 临床案例1:研究人员等用鞘内注射联合静脉注射人脐带间充质干细胞(UC-MSCs)治疗25例橄榄脑桥小脑萎缩患者,治疗结束后的1、3个月发现,患者的ICARS(世界神经病联合会国际合作共济失调评分量表)及UMSARS(统一多系统萎缩评估量表)评分指数均明显降低;Barthel指数升高,说明患者神经功能有所改善。 临床症状方面,52%的患者运动性共济失调、书写困难、吞咽困难和构音障碍得到一定程度改善。干细胞治疗MSA具有良好的临床疗效,试验治疗期间无患者出现严重不良反应! 临床案例2:研究人员对40例多系统萎缩小脑型(MSA-C)患者给予UC-MSCs(1×106个细胞/Kg)鞘内注射治疗,1次/周,4次为1疗程,随访27~55个月。 其中,29例治疗1个疗程,行走、站立不稳,运动迟缓,上肢精细动作障碍,书写困难,构音障碍,眼球运动障碍等临床症状得到改善;另外11例接受2-3个疗程。结果表明,多疗程治疗效果进一步提高,有助于多数患者神经功能的进一步改善,延缓疾病进展。 综上所述: 干细胞为MSA治疗提供了新的思路和方法,临床应用前景广阔;同时如何提高干细胞疗法的疗效也存在一定的挑战,例如每疗程的最佳治疗次数、间歇时间、MSCs数量、治疗途径等问题。 注:文章转载自“干细胞之父”
作者:张高岳,方广虹关注卵巢衰老,女人就像关注减肥一样积极热情,但延缓卵巢衰老比减肥还要难1000倍。对于成熟女性,特别是备孕阶段或者来我们这里看卵巢衰老,医生都会先开检查单让去抽血,其中最重要的就是性激素六项(女性)和抗缪勒管激素(AMH),我们需要通过对这两项指标的分析进行评估,那么今天就带大家了解一下这两项重要的指标。一、了解一下什么是女性性激素六项性激素六项检查指标包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)、雌激素(E2)、孕激素(P)、雄激素(T)。1.1问题1:性激素六项来源于哪里?性激素六项包括垂体分泌的促性腺激素—卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL),卵巢分泌的性激素—雌激素(E2)、孕激素(P)、雄激素(T)。1.2问题2:性激素六项该在什么时候检测?我们女性的激素水平在月经周期内存在波动(见上图),因此我们性激素的检测时间有要求:请在月经周期2~5天测定,第2~3天最佳;至少1个月内未使用过性激素类药物。1.3问题3:性激素六项数值高低变化有什么参考意义呢?以下我们会针对各个激素指标进行个别分析:3.1雌激素(E2)参考值:25~45pg/ml(pg/ml×3.67=pmol/ml)临床意义:(1)卵巢早衰隐匿期:基础E2升高,FSH正常,是介于卵巢功能衰竭和正常之间的中间阶段,即卵巢早衰隐匿期。这是因为卵巢功能降低时,FSH逐渐升高,在一定程度上FSH刺激卵巢产生较多的E2,E2负反馈作用于垂体,又使FSH分泌降低,出现FSH正常而E2升高。随着年龄增加和卵巢功能衰竭,就会出现高FSH、LH,低E2状态。(2)卵巢功能衰竭:基础E2降低(<20pg/ml),而FSH、LH升高,尤其是FSH>40IU/L时,提示卵巢功能衰竭。3.2卵泡刺激素(FSH)参考值:5~10IU/L3.3黄体生成素(LH)参考值:5~10IU/L临床意义:FSH、LH>25U/L,提示卵巢功能减退;FSH>40IU/L、LH升高或>40IU/L,提示卵巢功能衰竭;如发生于40岁以前,称为早发性卵巢功能不全(POI)。基础FSH和LH均<5IU/L,提示低促性腺激素闭经。3.4孕酮(P)参考值:<10nmol/L临床意义:(1)判断排卵:黄体期P>5.0ng/mL,提示排卵。(2)诊断黄体功能不全(LPD):黄体期血孕酮水平低于生理值,提示黄体功能不足、排卵型子宫功能失调性出血。(3)鉴别异位妊娠:异位妊娠血P水平偏低。(4)辅助诊断先兆流产:孕12周内,孕酮水平低,早期流产风险高。3.5睾酮(T)参考值:0.3~2.4nmol/L临床意义:T升高多提示以下情形:1)多囊卵巢综合征;2)卵巢或肾上腺有分泌雄激素的肿瘤;3)两性畸形;4)女性多毛症等。3.6泌乳素(PRL)非妊娠期PRL参考值:111~550uIU/ml临床意义:PRL升高可见于高泌乳素血症、原发性甲减、下丘脑肿瘤、颅咽管瘤、闭经泌乳综合征、子宫内膜异位;二、了解一下什么是抗缪勒管激素(AMH)?AMH是由睾丸未成熟的Sertoli细胞及卵巢窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞所分泌的一种糖蛋白。卵巢内的小窦卵泡数量越多,AMH的浓度便越高;反之,当卵泡随着年龄及各种因素逐渐消耗,AMH浓度也会随之降低,接近绝经期时,AMH便渐趋于0,可作为预测卵巢储备的标志物。2.1问题4:AMH该在什么时候检测?AMH不受月经周期影响,随时可检查!2.2问题5:做AMH检测有什么用吗?正常值:2-6.8ng/mlAMH对以下几种情况有提示及警示意义:(1)AMH是评价卵巢储备功能的良好指标,且检查较方便,不限时抽血化验即可,在一定范围内,AMH数值越高,代表卵子存量越多,AMH值越低则卵巢功能越差,当AMH值低于1.2ng/ml时,表示卵子库存量不足建议尽早受孕;(2)AMH可预测绝经年龄,如果数值趋于0,那么就离绝经不远了;(3)AMH为多囊卵巢综合症(PCOS)的诊断提供新的参考指标,若AMH值大于6.8ng/ml时,可考虑有多囊性卵巢症候群;(4)AMH对卵巢早衰,卵巢颗粒细胞瘤,儿童性别发育异常的诊断有重要的意义;(5)AMH在辅助生殖技术(ART)前能准确地预测卵巢反应,制定个体化刺激方案,一定程度提高妊娠率,降低并发症风险;总结FSH、LH、E2是依据激素调节机制来间接评估卵巢功能,而AMH由卵泡颗粒细胞分泌,监测其血清水平可直接反应卵巢状态。我们评估卵巢衰老非常需要性激素六项(女性)和抗缪勒管激素(AMH)提供数据支持。因此,对于女性卵巢健康防治中,我们建议定期体检,如果发现卵巢功能异常,及时就诊,防止卵巢早衰。
测定HCG的最佳时间受精卵着床后第6天开始产生少量的HCG,而受精卵形成最晚在同房后2天(精子在子宫内能存活2-3天),建议同房后8天开始测定HCG。一般情况下,最早同房后7天,最晚3个星期内可以确定是否怀孕。
作者:张高岳,方广虹近数十年来,女性生殖衰老与抗衰老成为医学界以及我们女性同胞普遍关注的一个热点!很多高龄女性遇到这样的困境:以前能生不想生,想尽方法做好安全措施;现在想生,年纪大了,各种条件都不好。那么如果调整高龄女性现有不利生育条件,我们从以下几点出发:一、高龄女性面临的生育困境1.1目前的困境:女性生殖衰老与妊娠率女性生殖衰老,顾名思义应该是指卵巢生育功能的衰退,即生殖能力的下降,大约从30岁开始,35岁后加速。临床上讨论生育力和不孕时,常采用一个概念——受精力,指在1个月经周期中获得1次妊娠的可能性,健康的年轻夫妇大约为0.25。“受精力”是从人群角度来估计1个月经周期获得妊娠的可能性,可作为生育潜力定量分析的工具。女方年龄是临床妊娠率(受精力)的重要决定因素,女方年龄在30岁以下,每周期的临床妊娠率在0.25左右;从近30岁起,每周期临床妊娠率逐步下降,其明显下降则从近40岁起,与卵巢内卵泡数减少速度的加快(拐点)相平行;40岁以上,每周期临床妊娠率则在0.12左右,与<30岁时比较,下降了50%以上。1.2目前的困境:女性生殖衰老与卵泡数量妇女生殖衰老从成熟状态到衰退,最直接的原因是卵巢中卵母细胞的加速减少至耗尽,它是随着通过募集、选择至排卵或闭锁,卵母细胞减少加快的过程而进展的,是一个与生育期阶段内年龄增长有联系的演变过程。女性生殖衰老有一个明显加速的阶段。多个研究显示,37~38岁时是始基卵泡数减少速度加快的拐点,构成了所谓的“折棍”现象,在拐点年龄卵泡数约为25000个,绝经时减至1000个左右,从绝经前十余年起卵泡减少的速度加快,这时的加速与生殖衰老速度从此加快的进程显然相联系。除了与年龄相关,众多研究还表明,生殖衰老进程还受民族、种族、文化、地域、生活方式和社会经济状况等因素所影响。除遗传因素及与种族相关的因基因组不同的影响外,女性早期暴露于内外不良因素,如生活习惯、饮食、疾病等,也可能成为生殖衰老在不同时间启动的触发因素。二、生育力的评估:卵巢储备卵巢储备的多寡是指卵巢皮质区卵泡生长,发育成熟,排出可受精卵母细胞能力的高低,与卵巢贮存始基卵泡的数量和质量相关。真实的卵巢贮备是由卵巢内始基卵泡数及其质量所决定,但受很多因素所影响。所以卵巢贮备的评估可以通过很多抽血化验、B超等方式评估检测。2.1神经内分泌评估女性生殖衰老过程中重要的神经内分泌改变生殖衰老是一个过程,绝非一个事件。与临床以月经改变和随后以绝经为标志的事件相比,神经内分泌改变更早,呈现为一个更为明显的渐进性的动态进程。2.1.1抑制素B(InhibinB)、卵泡刺激素(FSH)卵巢衰老表现:InhibinB减少和FSH升高InhibinB主要由小窦状卵泡的颗粒细胞分泌,在黄体-卵泡期转换时,FSH水平升高,募集一组卵泡进入生长池,因其颗粒细胞数增速明显,InhibinB升高,在中卵泡期达峰值,协助对FSH敏感的卵泡被选择。抑制素B是针对FSH的一个最主要的负反馈调控物质。抑制素B下降与FSH升高呈负相关,既反映了卵泡数正在减少,也反映生殖衰老中卵泡功能活性正在降低。因此,抑制素B是反映真实卵巢卵泡储备的一个敏感指标。当卵巢内卵泡所剩无几(1000个左右),并对FSH的刺激无反应,子宫内膜也无反应时,妇女绝经,随即进入绝经后期。在此期,抑制素水平低至难以检测到。2.1.2雌二醇(E2)卵巢衰老表现:E2浓度变化大在生育期晚期,即生殖衰老的早期阶段,早、中卵泡期InhibinB下降,FSH升高时,E2水平并未改变,或者更高,这种升高的雌激素水平,除了下丘脑-垂体对负反馈敏感性可能有所降低的影响外,还可能与较高FSH水平刺激卵泡分泌了更多的雌激素有关。在更年长的排卵规律的妇女,与其自身生育期峰期比较,其卵泡期将会缩短。对于卵巢功能的指向意义:(1)卵巢早衰隐匿期:基础E2升高,FSH正常,是介于卵巢功能衰竭和正常之间的中间阶段,即卵巢早衰隐匿期。这是因为卵巢功能降低时,FSH逐渐升高,在一定程度上FSH刺激卵巢产生较多的E2,E2负反馈作用于垂体,又使FSH分泌降低,出现FSH正常而E2升高。随着年龄增加和卵巢功能衰竭,就会出现高FSH、LH,低E2状态。(2)卵巢功能衰竭:基础E2降低(<20pg/ml),而FSH、LH升高,尤其是FSH>40IU/L时,提示卵巢功能衰竭。2.1.3抗苗勒管激素(AMH)卵巢衰老表现:AMH产量逐渐降低AMH是转化生长因子(TGF)-β超家族的一个成员,为糖蛋白激素,影响组织生长和分化。妊娠8周时,男性胎儿睾丸开始分泌AMH,诱导苗勒管退化;女性胎儿36周之后卵巢才表达AMH;随着女性年龄的增大,AMH表达也在逐渐减少,35岁左右AMH均值为1.89ng/mL,40岁后仅为0.12ng/mL(1ng/mL=4.148pmol/L);卵巢内的小窦卵泡数量越多,AMH的浓度便越高;反之,当卵泡随着年龄及各种因素逐渐消耗,AMH浓度也会随之降低,当AMH值低于1.2ng/ml时,表示卵子库存量不足建议尽早受孕;接近绝经期时,AMH便渐趋于0,可作为预测卵巢储备的标志物。(1)AMH的功能:可能通过抑制卵母细胞的减数分裂,参与卵母细胞成熟和调节卵泡发育;限制始基卵泡被募集;通过调控卵泡对FSH的敏感性,来控制卵泡的生长,促进优势卵泡的被选择和继续发育。(2)AMH数值变化的意义:有利于保障发育卵泡的质量,并防止卵泡过快过早地被消耗,以保存卵巢的储备功能;若缺乏AMH,卵泡的损耗会加速。因此,在女性,AMH仅由卵巢内进入生长状态的窦前卵泡和小窦状卵泡(≤4mm)的颗粒细胞分泌;AMH分泌的特点为非周期性,分泌的模式和数量不受促性腺激素调控,非FSH依赖的,只与进入生长状态的小卵泡数有关,AMH是一个可能只源于卵巢的激素,当卵泡(>4mm)继续增大,其表达量渐下降;当卵泡达到8mm以上,窦卵泡中AMH表达渐消失;在闭锁卵泡中无表达。(3)AMH对以下几种情况有提示及警示意义1)多囊卵巢综合症(PCOS)患者拥有较正常妇女更多的生长状态窦卵泡及其颗粒细胞分泌AMH的能力增强,AMH为其诊断提供新的参考指标,其AMH血浓度可比正常妇女高2~3倍,若AMH值大于6.8ng/ml时,可考虑有多囊性卵巢症候群;2)AMH对卵巢早衰,卵巢颗粒细胞瘤,儿童性别发育异常的诊断有重要的意义;3)AMH在辅助生殖技术(ART)前能准确地预测卵巢反应,制定个体化刺激方案,一定程度提高妊娠率,降低并发症风险;4)当FSH、InhibinB水平、窦卵泡数(AFC)尚未改变时,AMH就已降低,在评估生殖衰老进展中,它是较抑制素B出现更早的标志物;此外AMH还可用作预测距离绝经的时间和绝经年龄的标志物。2.2窦卵泡数(AFC)的变化评估在现阶段,谈到真实的卵巢储备仍只考虑始基卵泡的数量。年龄和超声下AFC解释卵巢始基卵泡数变化的程度达74%。因此,AFC(直径>1mm)可以反映真实的卵巢储备。2.3月经周期女性一生中月经周期长度的变化有规律可循,月经周期长度可变性增强反映生殖衰老加速。研究发现,月经初潮后5年内和绝经前7年内,人群中月经周期长度的变异大,与这2个阶段内HPO轴周期性功能的不稳定改变一致;35岁以后月经周期长度的缩短加快,此后增大,这与35岁以后与生殖衰老有关的神经内分泌的改变趋于明显,及之后卵泡数减少速度加快相一致。只有月经频率(实际反映的是月经周期的长度)的改变才与生殖衰老的阶段性有关,可以用于估测生殖衰老的过程;停经3~11个月将在4年内进入绝经后(无生殖能力期)。总结针对群体女性首次生育年龄推后的社会趋势,使评估其生育潜力(卵巢贮备)种种手段(标志物)技术日益发展,女性生育力高峰出现在20~30岁的中、晚阶段,此后生育力逐渐降低直到绝经。生育力下降发生在FSH水平上升,抑制素B下降和月经周期长度改变之前,AMH是较抑制素B出现更早的标志物。内分泌激素水平的变化总体趋势可以反映生殖衰老进程,但在个体间和个体的不同时间可变性大,数值重叠明显。生殖衰老过程是在人群存在一个普遍适用的规律;但就个体而言,发生的时间可早或晚,进程也可快或慢。面对卵巢储备功能下降、高龄女性的生育需求,随着辅助生殖技术的发展,满足了较年长妇女(生育期晚期)的生育要求,但胚胎移植或卵母细胞移植并不能够提高妊娠率及改善妊娠结局;卵子冻存技术由于伦理、法律及技术的限制,其临床应用不能得到普遍的推广;自体细胞治疗(自体富血小板血浆PRP,自体骨髓、脂肪干细胞治疗等)提供了一个新的治疗参考。
作者:张高岳,方广虹卵巢功能随着年龄不断下降,因存在个体差异性,每位女性卵巢衰老的过程可能存在不同的下降轨迹,个体化的卵巢衰老精准评估预测及诊疗为今后卵巢衰老评估的发展方向。卵巢衰老的实时评估参考指标:目前卵巢衰老的实时评估可根据卵巢功能相关评价指标进行综合评估,需了解女性年龄、月经情况、月经第2~5天基础内分泌水平,包括FSH、LH、E2、AMH及窦卵泡数目(AFC)。在排除妊娠、甲状腺疾病及高催乳素血症的情况下,根据年龄是否大于40岁,月经是否规律,FSH、AMH的水平及AFC的数量,按照上述卵巢衰老的各个诊断标准进行实时评估,可表现为以下几种类型:(一)卵巢早衰(POF)指女性40岁之前出现闭经时间≥4~6个月,两次间隔4周以上卵泡刺激素(FSH)>40U/L,伴有雌激素降低及绝经症状。(二)早发性卵巢功能不全(POI)女性40岁前由于卵泡耗竭而丧失卵巢功能。临床表现为持续4个月闭经或月经稀发,间隔超过4周两次检测FSH均超过25U/L,伴或不伴低雌激素症状。(三)卵巢储备功能下降(DOR)卵巢内卵母细胞的数量和(或)质量下降,及(或)伴有抗苗勒管激素(AMH)水平降低(<1.1ng/ml)及(或)基础窦状卵泡数(AFC)减少(<6个)及(或)基础FSH水平升高(>10U/L)。(四)早绝经(earlymenopause)早于正常年龄绝经(45~55岁),于40~45岁进入绝经状态。还有值得注意的是,上述卵巢衰老实时评估所涉及的POF、POI、DOR、早绝经状态亦可能存在交叉重叠。
作者:张高岳,方广虹早发型卵巢衰老和功能不全(POI)或卵巢早衰(POF)是指女性40岁以前卵巢功能丧失,临床表现为月经紊乱(闭经或月经稀发)伴有促性腺素升高和雌激素降低,其定义为月经稀发或闭经至少4月,两次随机(间隔>4周)促卵泡生成素(FSH)>25IU/L。其中有几个关键词:l女性年龄:小于40岁;l有特殊表现:主要临床表现月经紊乱(闭经或月经稀发至少4月)、伴有促性腺素升高和雌激素波动性下降,因雌激素缺乏引起的失眠、潮热等更年期症状以及随之而来的心脑血管疾病,骨密度下降、衰老和以排卵功能障碍为主的生育健康问题;l抽血检查性激素提示:两次随机(间隔>4周)促卵泡生成素(FSH)>25IU/L;一、问题1:POI对女性有什么危害?早发性卵巢功能不全给女性的身心健康及生育健康造成了很大的威胁:(1)卵巢功能不全导致的排卵功能障碍为女性不孕的主要病因之一,严重威胁到女性的生育健康;(2)长期雌二醇低水平状态可导致女性骨密度下降,诱发心脑血管事件;(3)雌激素缺乏引起的失眠、潮热等更年期症状,严重影响生活质量;(4)患有卵巢功能不全的女性存在值得注意的心理健康问题,相比于正常女性,她们的自尊水平更低,更容易发展出社交焦虑及精神紧张的心理状态,其心理疾病及抑郁症的发病率也相对较高。二、问题2:什么是医源性早发性卵巢功能不全(POI)?手术损伤、肿瘤相关放疗化疗等导致的早发性卵巢功能不全(POI)我们称之为医源性POI,患者既往有明确医源性因素,并存在POI表现。三、问题3:哪些因素可能导致医源性POI?常见如药物、手术损伤、放疗、产科因素等可能导致医源性POI,详情如下:3.1药物导致的医源性POI使用化疗药物是医源性卵巢功能不全的主要原因,除此之外,用于各种自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎)的药物,或用于预防器官移植排斥反应的药物,也可能导致性腺损害。严重损害卵巢功能的药物包括环磷酰胺、氮芥、白消安、美法仑、丙卡巴肼及铂类药物等。3.2手术导致的医源性POI妇科手术也会引起术后的卵巢功能不全。一项研究随访了126例腹腔镜下双侧卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术后的患者,发现手术所致卵巢功能不全的发生率为2.4%。虽然观察到的发生率很低,却和手术有直接的关系。可能导致卵巢损伤的因素包括:术中使用电凝止血器械,剥除囊肿过程中意外去除正常的卵巢组织以及发生严重的炎症反应对正常的残存卵巢组织出现自身免疫性的损伤。3.3放疗导致的医源性POI电离辐射是另一个被公认导致卵巢损伤及不孕症的原因。即使放疗部位不是定位在盆腔,卵巢也会受到放射线的影响而出现损伤,并且放射线对于卵巢中卵泡的损伤呈现剂量相关性。一般认为,4Gy的射线足以使卵母细胞的数量减半,大于6Gy的放射线即可对卵巢造成不可逆的损伤。患者接受放疗时的年龄以及放疗的范围也都影响其对卵巢损伤的程度。3.4产科因素所导致的医源性POI针对产科出血的一项紧急抢救措施为子宫动脉栓塞术,它可以有效减少出血量,避免切除子宫,挽救产妇生命。但有报道称,子宫动脉栓塞术后的患者发生了卵巢功能衰竭,这可能与产后出血时患者血流动力学发生改变影响卵巢血供有关,或系产后出血造成了垂体功能障碍,从而发生席汉综合征而导致。医源性POI的发生通常是不可预料的,或由于肿瘤、出血、免疫疾病等治疗时间的紧迫性无法在卵巢功能受损之前完成生育,这为患者、家庭及社会都带来了不可预估的损失和负担。四、问题4:医源性POI该如何治疗?目前针对POI的治疗已有明确的行业规范,但各个治疗均有缺陷,我们建议是科学系统评估下的个性化综合治疗:(1)经典治疗方法是激素替代治疗(HRT),能够有效缓解因性激素缺乏引起的症状,提高生活质量,预防骨质疏松及心脑血管意外,但HRT不能解决因卵巢功能下降导致的不孕问题;(2)因医源性导致的POI患者普遍年轻,甚至存在很多青春期女性,这部分女性对生育的渴望强烈,而辅助生殖技术,如胚胎移植或卵母细胞移植并不能够提高妊娠率及改善妊娠结局,但卵子冻存技术为POI患者带来了福音,但由于伦理、法律及技术的限制,其临床应用不能得到普遍的推广;(3)新型治疗:自体细胞治疗为POI患者提供了一个新的治疗参考。详细方案如下:4.1激素替代治疗针对POI最经典的治疗方案是激素替代治疗(HRT)。HRT的理论基础为:雌激素和(或)孕激素的治疗方案可以避免卵泡过早黄体化,并且在促性腺激素的作用下,发育为成熟卵泡并且排卵。但激素替代治疗虽能有效缓解POI患者的雌激素缺乏症状,但对于促进卵泡成熟以及诱发排卵的效果并不理想,并且对于高危人群,激素替代治疗可能会增加乳腺癌及静脉血栓形成的相应风险。4.2辅助生殖技术4.2.1胚胎/卵细胞冻存目前应用最广泛的保存女性生育能力的技术是胚胎或卵母细胞冻存技术。但由于伦理及相关法律的限制,在一些国家冷冻胚胎只适用于已婚或者有性伴侣的女性,而卵母细胞冻存不存在这种限制。但无论是胚胎冻存或卵母细胞冻存都不适用于应尽早接受化疗的恶性肿瘤患者,因为至少需要10~15天进行促排卵以及选择卵泡等一系列操作。并且前文所述,手术所导致的医源性卵巢功能不全通常在术前不可预知,术后发生卵巢功能不全时再难适用此方法。目前,全球共有6例使用卵巢冻存技术后成功妊娠并且顺利分娩的个案报道。但进一步的相关研究表明,由于诸如缺氧损伤等原因,冻存解冻的这一过程会使得卵巢组织中的大量原始卵泡受损。肿瘤患者组织或器官的自身移植也有引起肿瘤复发的可能。4.2.2卵巢组织冻存卵巢组织冻存是一种新兴的保护女性生育力的技术,它的优势在于不仅可以保存健康的卵巢组织,还可以保留其正常的内分泌功能,为接受卵巢组织原位移植后的女性自然受孕提供了可能。最早在2005年就有相关的案例报道:对于化疗后卵巢功能受损的患者,卵巢组织冻存后自体移植可以使其卵泡生长恢复,并且恢复其正常的内分泌功能。2016年,我国学者开展了一项前瞻性的观察研究,对于入组的卵巢功能不全患者进行一侧卵巢体外激活后再次移植入患者体内,其中有两名受试者顺利分娩健康婴儿。这项实验中,首先通过腹腔镜手术将患者的一侧卵巢取出,之后将卵巢组织在培养基中进行体外激活后再将其原位移植入腹腔。这是第一例使用体外激活技术后进行自体卵巢移植,成功妊娠后顺利分娩的临床研究。卵巢组织冻存为保护卵巢早衰患者生育力提供了新的思路,但由于很多医源性卵巢早衰本身患有恶性肿瘤,这种自体移植的方式会增加恶性肿瘤复发及转移的风险,但这为再生医学应用于卵巢早衰的治疗提供了启示,详细可以看下文。4.3再生医学4.3.1自体富血小板血浆(PRP)PRP是再生医学领域应用广泛的一种富有多种生长因子的血液制品,并且具有很好的促血管生成的作用。有动物实验表明,使用富血小板血浆对POI大鼠的卵巢进行原位注射,观察到其可以减少POI大鼠模型中闭锁卵泡的数目,并且减少炎症反应的发生。这是再生医学修复卵巢损伤的一个很好证明。由于PRP通常由自身血液提取而成,再进行原位注射,所以对于一些肿瘤以及血液系统疾病患者而言其应用方面非常有限,难以进行临床推广。4.3.2干细胞治疗干细胞由于其自我更新及多向分化潜能,在再生医学领域有非常广泛的应用。间充质干细胞治疗卵巢损伤的机制在于分泌关键的细胞因子,这些因子有助于抗凋亡、抗纤维化、抗炎和改善卵巢功能的免疫调节。同时,近年来,一系列的研究从分子生物学、细胞生物学及体内实验等多方面证实了干细胞用于修复卵巢功能的有效性。临床实践中,Ding等报道了使用脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰患者,结果顺利分娩健康婴儿的研究;也有将自体的骨髓间充质干细胞通过腹腔镜注射入卵巢,是首次报道干细胞应用于卵巢早衰治疗并且成功妊娠并且分娩的研究。4.3.3生物材料治疗生物材料可以模拟细胞及细胞外的理化环境,在再生医学领域发挥着重要的作用。生物材料可以帮助恢复受损组织的形态和功能并且可以被修饰来承载并局部释放生长因子或药物。生物材料可以提高干细胞的存活率并且诱导干细胞的多向分化。因此,我们可以应用生物材料来负载干细胞进行衰竭脏器的功能修复及逆转。举例来说,若生物材料为模拟大脑环境的柔软机制,则可诱导干细胞向神经细胞方向分化,若生物材料韧性良好,则可诱导其向肌肉分化。4.3.4再生医学在治疗POI的我们目前存在的问题虽然再生医学在卵巢早衰治疗领域取得了令人欣喜的成就,但目前有两个问题困扰着学者:第一是间充质干细胞的潜在致瘤性的问题,所以治疗前的系统评估非常关键;第二是干细胞移植的有效率的问题,如何将干细胞锚定在受损伤的卵巢区域而不向其他组织扩散。但是值得欣喜的是目前已有学者通过提取干细胞分泌的外泌体修复受损和衰老卵巢的成功报道,这也为我们患者提供了一个新的选择。