方广虹医生的科普号

生命的起源来自精子和卵子的相遇、结合。我们知道精子的存活时间比卵子长、精子的数量远超卵子，所以要在排卵期前后几天多同房，让精子早早地等着卵子来赴约。然而在一种情况下，无论精子多么努力也只是徒劳，就像民间传说里抱柱而死的尾生，怎么也等不到卵子姑娘的到来，最后只能含恨而终，那就是卵泡成熟遇到障碍。我们今天就来看看：卵泡成熟路上有哪些障碍？遇到障碍，应该怎么办？一般来讲，女性一生成熟的卵子为300～400个。卵子在卵巢中产生，卵巢的主要功能除了分泌性激素外，就是产生卵子。在女性出生前，卵巢中有数百万个初级卵母细胞，成年后只剩10万多个初级卵母细胞。青春期后在性激素的影响下，卵子开始成熟并排出卵巢。每个月有一个到两个原始卵泡成熟，成熟的卵子再从卵巢排出到输卵管。左右两个卵巢通常是轮流排卵，少数情况下能同时排出两个或两个以上的卵子。如果分别与精子相结合，就出现了双卵双胞胎和多卵多胞胎。卵子直径约为0.2mm，排出后可存活约48小时，在这48小时内等待着与精子相遇、结合。若卵子排出后不能与精子相遇形成受精卵的话会在48～72小时后自然死亡。了解了卵泡发育、成熟的过程，我们再来讨论下一个问题：为什么卵泡会无法成熟呢？卵巢因素引起的不孕约占不孕症的15%～25%。目前临床上最多见的卵泡成熟障碍有：-1-无排卵症：这种类型主要见于多囊卵巢综合症（PCOS)患者中，主要表现为B超下未见明显的优势卵泡排出。-2 -持续性小卵泡症：这一类型的患者则表明出在B超下可见许多小而不成熟的卵泡，其多沿着卵巢边缘排列，其原因可能是由于卵巢中持续的黄体生成素增高所致。-3 -排卵微缺陷症（LUFS）和未成熟卵泡破裂症：其表现主要是卵泡成熟后72小时内仍未排出，最后将导致卵泡变成黄素化囊肿。-4 -过熟卵老化排出症：在正常的LH水平下，成熟卵子将在34-39小时内排出，若大于48小时才排出的话称为过熟卵老化排出。卵泡成熟障碍主要是由于卵巢功能的异常造成的。我们知道卵巢的储备功能和内分泌功能均是影响卵子质量的主要因素。因此能影响卵巢功能的因素均有可能会造成卵泡成熟障碍。以下几个原因是目前最常见的原因：-1-年龄因素女性的生育功能是随着年龄的增长而逐渐下降的，一般认为在35岁以后卵巢功能就开始急剧下降了。但是每个人卵巢的功能与年龄的关系是不同的，有的人二十几岁就开始出现卵巢功能减退的现象了，而有的人四五十岁还能排出优质的卵子进行生育。卵巢功能与实际年龄的不一致性以及巨大的个体差异告诉我们，单纯靠年龄来评估卵子质量是有局限性的。-2 -环境因素女性的生活习惯和周围的环境往往是造成卵子成熟障碍的主要原因。有抽烟、酗酒、熬夜、药物、性生活紊乱史以及长期处于甲醛甲苯等有毒物质超标的环境中均可能会造成卵子成熟障碍。-3 -疾病因素一些疾病如卵巢内肿瘤、巧克力囊肿等先天或后天的疾病会导致卵巢血流灌注和卵子生长环境的改变，最终会导致卵子成熟障碍。-4 -手术因素有的女性在进行卵巢及其附件手术、输卵管切除手术时会造成卵巢功能的减退，最终也会影响卵泡成熟障碍。卵泡成熟障碍主要是由卵巢黄体功能异常所致，这类人群约占不孕患者中的25%～35%。药物治疗目前临床上对卵泡成熟障碍的治疗主要以药物促排卵为主。最常采用的是尿促性素(HMG)促排卵治疗。尿促性素可以促使卵泡发育成熟，获得多个优势卵泡，进而获得较多的成熟卵泡。此外还可以采用克罗米芬（CC）促排卵治疗。它是利用其与垂体雌激素受体结合，反馈性诱导内源性促性腺激素分泌，从而促使卵泡生长，适用于体内有一定雌激素水平者和下丘脑－垂体轴反馈机制健全的患者。HMG联合CC排卵治疗与单用HMG或单用CC促排卵相比，治疗效果可能更好。总之，用药的目的是为了促进卵泡成熟，诱发排卵，达到治疗卵泡成熟障碍所致的不孕症。根据不同类型处理不同类型的卵泡成熟障碍的处理方法也不同：对于无排卵症的患者：去除其主要病因后一般可自行排卵。比如多囊卵巢综合症（PCOS)患者中，可通过减肥、减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症、口服避孕药就可得到良好的改善。对于持续性小卵泡症和排卵微缺陷症（LUFS）患者：其治疗可以在促排卵治疗前，积极处理造成LUFS的局部机械性因素，如子宫内膜异位症、慢性盆腔炎以及减轻其精神因素等。对于过熟卵老化排出症患者：治疗可通过手术穿刺进行改善。不必过于担心，卵泡成熟障碍通过治疗一般都有不错的效果。如果发现自己有不孕症状，一定要及时去医院检查、治疗，好孕一定也会降临在你身上！

作者:张高岳，方广虹随着年龄的增加，衰老是一个必然的自然规律，近数十年来，女性生殖衰老即卵巢生育功能的衰退，生殖能力的下降，其具体机制还需进一步研究，当前，环境污染、化学残留、职业暴露、生活压力以及医疗风险等因素对女性卵巢功能造成的损害，使不孕症及卵巢功能早衰已成为影响人类繁衍与女性身心健康的主疾病。据统计，目前全球8000万～1.1亿不孕症患者中，约40%女性与卵巢功能衰退有关，约1%未及40岁的妇女因罹患卵巢早衰而提前绝经；另一方面，由于人类平均寿命延长以及二胎政策的放开，受生理性卵巢衰老所困的高龄女性对于提高生活质量以及延长生殖寿命的需求日益强烈。因此，开展保护女性生殖健康，防治卵巢早衰具有重要意义及广泛前景，我们在行动......一、女性生殖衰老的影响因素1.1年龄：受精力随着年龄升高逐渐下降临床上讨论生育力和不孕时，常采用一个概念——受精力，指在1个月经周期中获得1次妊娠的可能性，健康的年轻夫妇大约为25%。从近30岁起每周期临床妊娠率逐步下降，40岁以上，每周期临床妊娠率则在12%左右，与＜30岁时比较，下降了50%以上。1.2卵巢：卵母细胞的减少女性生殖衰老从成熟状态到衰退，最直接的原因是卵巢中卵母细胞的加速减少至耗尽，且有一个明显加速的阶段，从绝经前十余年起卵泡减少的速度加快，这时的加速与生殖衰老速度从此加快的进程相关联，37～38岁时是始基卵泡数减少速度加快的拐点，构成了所谓的“折棍”现象，在拐点年龄卵泡数约为25000个，绝经时减至1000个左右。1.3其他生殖衰老进程还受民族、种族、文化、地域、生活方式和社会经济状况等因素所影响，女性早期暴露于内外不良因素，如生活习惯、饮食、疾病等，也可能成为生殖衰老在不同时间启动的触发因素。二、女性生殖衰老防治工作的重点之一：防治卵巢早衰卵巢早衰（POF）是指在40岁之前出现卵巢功能衰竭的一种生殖内分泌疾病，以原发或继发性闭经为主要特征，伴随血清卵泡刺激素水平升高和雌激素水平降低，表现为潮热多汗、面部潮红、性欲低下等，其全球发病率约1%～2%，在我国发病率可达3%。卵巢早衰是一个递进过程。在早期，患者体内仍残存一定数量的卵泡，若在此时及早进行干预，也许可以挽救其生育能力。2.1目前对卵巢早衰的发病机制的认识卵巢作为女性的性腺，其主要作用为分泌生殖激素和产生卵母细胞。卵巢总卵泡数量有限且不可补充。随着女性年龄的增长，卵泡数量逐年减少，从胚胎时期的600万～700万个生殖细胞消减至围绝经期几千枚卵泡数量。若卵泡数量减少过快，可能会导致卵巢早衰，但这个过程复杂，病因繁多，发病机理不详，可能与氧化应激、卵巢周围环境的衰老等相关。2.2目前治疗卵巢早衰的策略目前POF的治疗手段繁多，在临床上常以激素补充治疗为主，辅以促排卵、生育力保存（胚胎、卵母细胞、卵巢组织冻存等）治疗等，免疫疗法、干细胞疗法、体外活化、线粒体活化、干细胞和外泌体治疗、富血小板血浆（PRP）等等也从基础研究中获得证据支持，成为女性防治卵巢早衰新的尝试，其中富血小板血浆（PRP）技术日益成熟，逐渐被应用于临床，这期也为读者详细介绍。2.2.1PRP是什么？PRP是根据全血中各组成成分沉降系数不同，通过离心法从全血中提取出来的含有超生理浓度血小板的血液浓缩制品，图2.2.1操作步骤方便、安全2.2.2PRP有什么功效？PRP血小板经激活后，可释放多种生长因子，包括PDGF、TGF-β、VEGF、EGF、IGF等，这些生长因子在细胞迁移、增殖、血管生成及伤口愈合的各个阶段都具有重要的调节作用。（1）增加内膜厚度，优化着床环境主要针对薄型子宫内膜、宫腔黏连、宫颈糜烂。薄型子宫内膜可造成临床妊娠率、活产率显著降低，PRP可用于薄型子宫内膜的治疗。（2）调控激素水平，恢复卵巢功能主要针对卵巢早衰、卵巢低反应、更年期综合征（出现月经不调、肤色没有光泽、断发脱发、皱纹增加、皮肤粗糙、腰酸腿软、乏力、阴道干涩、乳房萎缩等表现）。PRP可改善患者体内激素水平、恢复患者卵巢功能；治疗更年期综合征。（3）促进组织修复，改善妊娠结局；主要针对生育能力下降、反复流产、反复种植失败。除了针对性的治疗，建议广大女性保持良好的生活习惯，不吸烟、不饮酒、不熬夜，每天至少活动30分钟以上。另外，卵巢早衰并非毫无征兆。一旦发现自己月经量减少或突然停经，就应及时去看医生。建议女性朋友每年至少检查一次身体，及时发现及时治疗。

作者：张高岳，方广虹您是否正在被以下异常所困扰：☑卵巢早衰（POF）：女性40岁之前出现闭经时间≥4～6个月，两次间隔4周以上卵泡刺激素（FSH）＞40U/L，伴有雌激素降低及绝经症状；☑早发性卵巢功能不全（POI）：女性40岁前出现持续4个月闭经或月经稀发（卵泡耗竭而丧失卵巢功），间隔超过4周两次检测FSH均超过25U/L，伴或不伴低雌激素症状；☑卵巢储备功能下降（DOR）：卵巢内卵母细胞的数量和（或）质量下降，及（或）伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低（＜1.1ng/ml）及（或）基础窦状卵泡数（AFC）减少（＜6个）及（或）基础FSH水平升高（＞10U/L）。☑早绝经：早于正常年龄绝经，于40～45岁进入绝经状态。那上述的情况我们需要考虑卵巢衰老的可能！一、什么是卵巢衰老？卵巢衰老是指年龄相关女性卵巢储备/功能逐渐衰退直至衰竭的过程，受遗传、环境、社会心理、生活方式等多因素影响，以卵泡数量和卵子质量下降为基础，最终表现为绝育乃至绝经，并影响全身多个系统和器官，导致相关疾病和综合征的发生发展。既往认为，卵巢衰老是绝经的罪魁祸首，目前观点认为卵巢衰老是女性机体衰老的起搏器，是多个器官衰老的始动因素，因此尽早诊断、尽早治疗是治疗和预防衰老的最佳手段。二、卵巢衰老有哪些影响因素，日常应做些什么？卵巢衰老是一个受多因素影响、逐渐累积、复杂的生物过程。年龄、遗传、环境、社会心理、生活方式、医源性、感染、免疫等因素可通过直接或间接途径损害卵泡数量和质量，导致卵巢储备/功能下降，加速卵巢衰老进程。不同的影响因素在机制方面可能相通，但绝大多数卵巢衰老患者确切病因和机制仍无法明确，有待进一步研究。常见的影响因素如下（附干预措施）：2.1年龄因素（主要）年龄是影响卵巢储备/功能的主要因素之一。女性在20～30岁达到生育高峰，生育能力平均在30岁开始逐月下降，37～38岁时卵泡数目下降的速度翻倍，是始基卵泡数减少速度加快的拐点，构成了所谓的“折棍”现象，在拐点年龄卵泡数约为25000个，绝经时减至1000个左右。正常健康女性自然受孕能力平均在41岁丧失。中国女性平均绝经年龄约在52岁。年龄所致累积性损伤是卵巢衰老的主要影响因素，主要体现在卵泡数量、卵子质量及卵巢微环境等的改变，但增龄性卵巢损伤只是伴随现象，不是卵巢衰老的根本原因，卵巢衰老过程仍受其他多种因素影响。措施：年龄是没法人为干预，能做的就是预防，早期出现异常就寻求专业医师的帮助，延缓衰老，纠正目前不良影响。2.2遗传因素遗传因素在卵巢衰老中起重要作用。人群绝经年龄乃至早发性卵巢功能不全（POI）遗传度极大。多个单核苷酸多态性（SNP）位点在各个人群中被鉴定出与绝经年龄相关。POI的遗传研究显示X染色体及常染色体从数量、结构异常到位点突变、表观遗传都与POI发生有关。但目前的成果只揭示了20%左右的遗传病因，更多的研究在未来迫切且意义重大。措施：可通过相关染色体检测、基因测序的方式明确。2.3环境因素大量流行病学调查及基础研究显示，环境污染可导致POI发病率增加，常见的对卵巢功能造成损伤的化学污染物主要包括重金属、多环芳烃、农药、邻苯二甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、4-乙烯基环己烯及其衍生物、全氟辛酸以及大气悬浮颗粒物等，部分化学物质就存在于女性日常护肤用品中。另外，手机电磁辐射和噪声等物理性污染物也是卵巢衰老的危险因素。措施：远离/避免暴露在这些有危害的环境中。2.4社会心理因素焦虑、抑郁、职业倦怠、营养不良、长期运动负荷等应激状态会导致下丘脑性闭经。流行病学研究表明压力大的人群更容易发生卵巢功能不良。心理感知的压力导致女性长期处于应激状态，慢性社会心理应激使下丘脑分泌更多的促肾上腺激素释放激素进而导致β－内啡肽增加，引起高促性腺激素状态，从而抑制了卵巢功能，导致卵巢衰老的发生。但应激对始基卵泡池有无损害?对周期募集的卵泡数目有无影响?能否加剧生长卵泡闭锁?仍需进一步的研究证实。2.5行为学因素吸烟、饮食、饮酒、运动等日常行为与卵巢衰老密切相关。吸烟和饮酒是日常行为中影响卵巢储备/功能的常见因素：吸烟可使血清AMH降低，绝经年龄提前1～2年；过量的酒精不仅可以直接损伤性腺引发卵巢皱缩，还能间接加速大脑损伤影响脑垂体激素的分泌，影响卵巢功能。适度热量限制（calorierestriction，CR）不仅显著延长物种最大寿限，推迟和降低老年相关疾病的发生，还能延缓卵巢衰老。措施：学会趋利避害以最大限度保护卵巢最为现实，最有意义。2.6医源性因素医源性卵巢损伤主要包括手术、化疗和放疗。手术可通过影响卵巢血供、连带正常组织、电凝热损伤、缝合过紧过密导致卵巢皮质缺血坏死，降低卵巢储备/功能。化疗影响卵巢功能的两个主要因素是患者年龄和化疗药物种类。年龄越大，卵巢对化疗药物的细胞毒作用越敏感，化疗后发生卵巢受损的几率就越大。化疗损伤卵巢程度和机制因药物种类而异。另外，卵母细胞对射线非常敏感，20Gy的卵巢放射量足以破坏小于40岁年轻女性的原始卵泡，从而导致卵巢功能衰退，而6Gy的剂量即可以导致几乎所有大于40岁的女性发生卵巢功能衰老。探索新的更加精准的疾病治疗方法，明确医源性卵巢损伤机制和干预靶点，将为减少卵巢功能衰竭的发生概率以及防治带来曙光。措施：可予以激素替代、辅助生殖技术、再生医学（富血小板血浆PRP、干细胞及生物材料）治疗。2.7感染性因素细菌或病毒感染也是卵巢衰老的影响因素之一。腮腺炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）和盆腔结核等感染可能会导致卵巢炎进而导致卵巢早衰。感染结束后，大多数患者卵巢功能可恢复。幼女腮腺炎性卵巢炎可能出现原发性闭经，青春期和成年女性病毒感染对月经和生殖功能有着不同程度的影响。措施：首先检查明确，予以针对性治疗。2.8免疫因素及其他免疫因素与卵巢衰老的发生关系密切。自身免疫异常在POI中占10%～30%，主要表现为存在抗卵巢自身抗体和免疫细胞介导的免疫性卵巢炎、伴发自身免疫性相关疾病，如阿迪森氏病、桥本氏甲状腺炎等。POF患者中器官特异性抗体（抗卵巢抗体、抗甲状腺抗体）的发生率明显高于非器官特异性抗体（抗核抗体、抗心磷脂抗体）。目前仍缺乏免疫因素在卵巢自然衰老过程中的作用和机制研究，需进一步明确。另外，一些共存疾病如糖尿病、子宫内膜异位症等和卵巢衰老具有相关性。

现代女性生育年龄一推再推甚至到晚年，当她们醒悟的时候就会面临卵巢功能不足的困境。因此、安全恢复卵巢功能至关重要。 卵巢早衰、围绝经期、绝经期和卵巢反应不良的女性，通过PRP的治疗，卵巢功能被重新激活，无需捐卵、无需合成荷尔蒙就能改善卵巢功能、甚至完成生育意愿，提高绝经妇女的生活质量。 门诊时间：周一.三 上午； 手术时间：周五全天。

作者:张高岳，方广虹在完成生育这样一件人生大事上，我们女性同胞总是会遇到各种沟沟坎坎，备受困扰和打击，薄型子宫内膜就是一种疾病，它在一定程度上可影响临床妊娠率及活产率，增加妊娠期发生产科并发症的风险：1）在胚胎移植失败的群体中，子宫内膜容受性不良者（主要指薄型子宫内膜）占比可达2/3以上；子宫内膜过薄可导致反复种植失败、体外受精-胚胎移植治疗周期取消，甚至可能增加妊娠成功后子痫前期、胎盘早剥等产科妊娠并发症的风险，导致临床妊娠率、活产率显著降低。2）女性不孕患者中，薄型子宫内膜的发生率约为1%～2.5%。问题1：什么样的情况会被诊断为薄型子宫内膜？1.1行业专家共识薄型子宫内膜是指子宫内膜厚度低于能够获得妊娠的厚度阈值，在中华医学会生殖医学分会发布的《辅助生殖技术中异常子宫内膜诊疗的中国专家共识》（2018）中推荐将薄型子宫内膜定义为ART中子宫内膜厚度＜7mm。1.2根据月经周期的实际检测子宫内膜在排卵期是最厚的，所以如果你的月经周期是28天，B超检查子宫内膜厚度应该从来月经的第8天、第10天、第12天和第14天做B超，如果到第14天排卵期，子宫内膜厚度还达不到7mm，就说明你的子宫内膜偏薄。1.3排除影响因素子宫内膜薄是指妇女在有一定雌激素的作用下，在做超声时内膜厚度＜7mm，这些因素可导致卵子不能很好地着床，从而不能按照原计划顺利受孕。如果雌激素不能达到一定的水平，这时做的超声发现内膜厚度＜7mm，不能诊断内膜薄，只是说雌激素不够造成的这个原因。1.4检查需要依靠电化学发光免疫法查“性激素六项”水平，“阴道四维彩超”监测内膜厚度和卵泡大小，甚至宫腔镜检查。1.5病理生理学表现薄型子宫内膜病理生理机制表现为血管内皮生长因子（VEGF）表达水平降低、子宫内膜纤维化水平增加、宫腔粘连、间质减少以及子宫动脉高血流阻抗等。问题2：为什么薄型子宫内膜会影响生育？在辅助生殖技术（ART）中，成功的着床和分娩取决于子宫内膜的容受性和胚胎质量，其中子宫内膜容受性对胚胎的着床和生长至关重要。作为子宫内膜容受性的影像学指标，子宫内膜厚度一定程度上也影响了胚胎移植后的妊娠结局。问题3：为什么会导致薄型子宫内膜？薄型子宫内膜可由多种原因和疾病引起，炎症、药物性损伤、医源性损伤均可使子宫内膜变薄：（1）内分泌严重失调会导致体内激素失衡，使子宫内膜周期性变化紊乱，导致子宫内膜薄；（2）其中避孕药等药物造成的机能性内膜菲薄，停药后多可恢复；（3）反复宫腔操作（比如多次药流、人工流产、引产等）、子宫内膜结核、子宫动脉栓塞术、宫腔感染、子宫内膜炎和多囊卵巢综合征等造成的子宫内膜损伤、子宫肌层病变可引起器质性内膜菲薄，部分重度炎症或子宫基底层严重受损者可形成难治性薄型子宫内膜；（4）子宫发育畸形，有的患者的子宫造影已经不是倒梨形了，甚至是细长条，这种因先天性畸形造成的子宫内膜薄一般临床上很难治疗；（5）此外还有一部分原因不明的薄型子宫内膜。问题4：薄型子宫内膜有哪些治疗方式？目前临床上多采用雌激素疗法、低剂量阿司匹林、维生素E、枸橼酸西地那非、己酮可可碱、宫腔灌注粒细胞集落刺激因子和干细胞疗法等改善血流灌注、增加子宫内膜厚度和胚胎着床率，但部分患者特别是难治性薄型子宫内膜通常疗效不佳。近年来研究发现，富血小板血浆（PRP）因含有高浓度协同生长因子，可促进受损组织生长与修复，已成为薄型子宫内膜治疗的新型技术。

多系统萎缩（MSA）是一种散发的，罕见的神经系统变性疾病，以神经元丢失、神经胶质细胞增生及其胞浆内出现以α-突触核蛋白为主要成分的嗜酸性包涵体（GCI）等病理学特征，并伴有橄榄、脑桥、小脑萎缩或黑质纹状体变性。 该病主要累及锥体外系、锥体系、小脑和自主神经系统等，MSA的自主神经功能障碍最常累及泌尿生殖系统，几乎所有男性患者均存在勃起功能障碍，近半数患者可为首发症状，其他可表现为排尿障碍如尿频、尿急、尿痛、尿潴留等。MSA也常累及心血管系统，主要表现为体位性低血压、餐后低血压、夜间高血压等。 MSA病情进展较快，目前无特效治疗方法，只能对症治疗，如抗帕金森病药物、升压药、控制排尿药物等。患者多数预后不良，80%的患者在5年内瘫痪，平均生存时间是6年。 多系统萎缩1969年由Graham和Oppenheimer首先提出，MSA好发于50岁左右的成年，男性居多，50岁以上人群患病率为3/10万人。以缓慢起病为主，逐渐进展，早期误诊率较高，医学尚无特效药物治疗，国内外研究人员在不懈探索MSA发病机制的同时，也将目光投向了干细胞治疗。 近年来研究表明，间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节作用与分泌细胞因子功能，可产生许多营养因子，如脑源性神经营养因子、胶质源性神经营养因子、神经生长因子、血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子，上述因子能改善多系统萎缩患者的自主神经功能障碍、小脑共济失调、锥体外系症状等。 MSCs具有强大的自我更新能力和多向分化潜能，在适宜的条件分化为神经元和星形胶质细胞，并能诱导神经干细胞分化为神经元。MSCs所介导的神经保护和神经再生的作用在许多临床试验中得到阐述。 临床案例1：研究人员等用鞘内注射联合静脉注射人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗25例橄榄脑桥小脑萎缩患者，治疗结束后的1、3个月发现，患者的ICARS（世界神经病联合会国际合作共济失调评分量表）及UMSARS（统一多系统萎缩评估量表）评分指数均明显降低；Barthel指数升高，说明患者神经功能有所改善。 临床症状方面，52%的患者运动性共济失调、书写困难、吞咽困难和构音障碍得到一定程度改善。干细胞治疗MSA具有良好的临床疗效，试验治疗期间无患者出现严重不良反应！ 临床案例2：研究人员对40例多系统萎缩小脑型（MSA-C）患者给予UC-MSCs（1×106个细胞/Kg）鞘内注射治疗，1次/周，4次为1疗程，随访27~55个月。 其中，29例治疗1个疗程，行走、站立不稳，运动迟缓，上肢精细动作障碍，书写困难，构音障碍，眼球运动障碍等临床症状得到改善；另外11例接受2-3个疗程。结果表明，多疗程治疗效果进一步提高，有助于多数患者神经功能的进一步改善，延缓疾病进展。 综上所述： 干细胞为MSA治疗提供了新的思路和方法，临床应用前景广阔；同时如何提高干细胞疗法的疗效也存在一定的挑战，例如每疗程的最佳治疗次数、间歇时间、MSCs数量、治疗途径等问题。 注：文章转载自“干细胞之父”

作者：张高岳，方广虹关注卵巢衰老，女人就像关注减肥一样积极热情，但延缓卵巢衰老比减肥还要难1000倍。对于成熟女性，特别是备孕阶段或者来我们这里看卵巢衰老，医生都会先开检查单让去抽血，其中最重要的就是性激素六项（女性）和抗缪勒管激素（AMH），我们需要通过对这两项指标的分析进行评估，那么今天就带大家了解一下这两项重要的指标。一、了解一下什么是女性性激素六项性激素六项检查指标包括卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL）、雌激素（E2）、孕激素（P）、雄激素（T）。1.1问题1：性激素六项来源于哪里？性激素六项包括垂体分泌的促性腺激素—卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL），卵巢分泌的性激素—雌激素（E2）、孕激素（P）、雄激素（T）。1.2问题2：性激素六项该在什么时候检测？我们女性的激素水平在月经周期内存在波动（见上图），因此我们性激素的检测时间有要求：请在月经周期2~5天测定，第2~3天最佳；至少1个月内未使用过性激素类药物。1.3问题3：性激素六项数值高低变化有什么参考意义呢？以下我们会针对各个激素指标进行个别分析：3.1雌激素（E2）参考值：25~45pg/ml（pg/ml×3.67=pmol/ml）临床意义：（1）卵巢早衰隐匿期：基础E2升高，FSH正常，是介于卵巢功能衰竭和正常之间的中间阶段，即卵巢早衰隐匿期。这是因为卵巢功能降低时，FSH逐渐升高，在一定程度上FSH刺激卵巢产生较多的E2，E2负反馈作用于垂体，又使FSH分泌降低，出现FSH正常而E2升高。随着年龄增加和卵巢功能衰竭，就会出现高FSH、LH，低E2状态。（2）卵巢功能衰竭：基础E2降低（＜20pg/ml），而FSH、LH升高，尤其是FSH＞40IU/L时，提示卵巢功能衰竭。3.2卵泡刺激素（FSH）参考值：5~10IU/L3.3黄体生成素（LH）参考值：5~10IU/L临床意义：FSH、LH＞25U/L，提示卵巢功能减退；FSH＞40IU/L、LH升高或＞40IU/L，提示卵巢功能衰竭；如发生于40岁以前，称为早发性卵巢功能不全（POI）。基础FSH和LH均＜5IU/L，提示低促性腺激素闭经。3.4孕酮（P）参考值：＜10nmol/L临床意义：（1）判断排卵：黄体期P＞5.0ng/mL，提示排卵。（2）诊断黄体功能不全（LPD）：黄体期血孕酮水平低于生理值，提示黄体功能不足、排卵型子宫功能失调性出血。（3）鉴别异位妊娠：异位妊娠血P水平偏低。（4）辅助诊断先兆流产：孕12周内，孕酮水平低，早期流产风险高。3.5睾酮（T）参考值：0.3~2.4nmol/L临床意义：T升高多提示以下情形：1）多囊卵巢综合征；2）卵巢或肾上腺有分泌雄激素的肿瘤；3）两性畸形；4）女性多毛症等。3.6泌乳素（PRL）非妊娠期PRL参考值：111~550uIU/ml临床意义：PRL升高可见于高泌乳素血症、原发性甲减、下丘脑肿瘤、颅咽管瘤、闭经泌乳综合征、子宫内膜异位；二、了解一下什么是抗缪勒管激素（AMH）？AMH是由睾丸未成熟的Sertoli细胞及卵巢窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞所分泌的一种糖蛋白。卵巢内的小窦卵泡数量越多，AMH的浓度便越高；反之，当卵泡随着年龄及各种因素逐渐消耗，AMH浓度也会随之降低，接近绝经期时，AMH便渐趋于0，可作为预测卵巢储备的标志物。2.1问题4：AMH该在什么时候检测？AMH不受月经周期影响，随时可检查！2.2问题5：做AMH检测有什么用吗？正常值：2-6.8ng/mlAMH对以下几种情况有提示及警示意义：（1）AMH是评价卵巢储备功能的良好指标，且检查较方便，不限时抽血化验即可，在一定范围内，AMH数值越高，代表卵子存量越多，AMH值越低则卵巢功能越差，当AMH值低于1.2ng/ml时，表示卵子库存量不足建议尽早受孕；（2）AMH可预测绝经年龄，如果数值趋于0，那么就离绝经不远了；（3）AMH为多囊卵巢综合症（PCOS）的诊断提供新的参考指标，若AMH值大于6.8ng/ml时，可考虑有多囊性卵巢症候群；（4）AMH对卵巢早衰，卵巢颗粒细胞瘤，儿童性别发育异常的诊断有重要的意义；（5）AMH在辅助生殖技术（ART）前能准确地预测卵巢反应，制定个体化刺激方案，一定程度提高妊娠率，降低并发症风险；总结FSH、LH、E2是依据激素调节机制来间接评估卵巢功能，而AMH由卵泡颗粒细胞分泌，监测其血清水平可直接反应卵巢状态。我们评估卵巢衰老非常需要性激素六项（女性）和抗缪勒管激素（AMH）提供数据支持。因此，对于女性卵巢健康防治中，我们建议定期体检，如果发现卵巢功能异常，及时就诊，防止卵巢早衰。

测定HCG的最佳时间受精卵着床后第6天开始产生少量的HCG，而受精卵形成最晚在同房后2天(精子在子宫内能存活2-3天)，建议同房后8天开始测定HCG。一般情况下，最早同房后7天，最晚3个星期内可以确定是否怀孕。

作者：张高岳，方广虹近数十年来，女性生殖衰老与抗衰老成为医学界以及我们女性同胞普遍关注的一个热点！很多高龄女性遇到这样的困境：以前能生不想生，想尽方法做好安全措施；现在想生，年纪大了，各种条件都不好。那么如果调整高龄女性现有不利生育条件，我们从以下几点出发：一、高龄女性面临的生育困境1.1目前的困境：女性生殖衰老与妊娠率女性生殖衰老，顾名思义应该是指卵巢生育功能的衰退，即生殖能力的下降，大约从30岁开始，35岁后加速。临床上讨论生育力和不孕时，常采用一个概念——受精力，指在1个月经周期中获得1次妊娠的可能性，健康的年轻夫妇大约为0.25。“受精力”是从人群角度来估计1个月经周期获得妊娠的可能性，可作为生育潜力定量分析的工具。女方年龄是临床妊娠率（受精力）的重要决定因素，女方年龄在30岁以下，每周期的临床妊娠率在0.25左右；从近30岁起，每周期临床妊娠率逐步下降，其明显下降则从近40岁起，与卵巢内卵泡数减少速度的加快（拐点）相平行；40岁以上，每周期临床妊娠率则在0.12左右，与＜30岁时比较，下降了50%以上。1.2目前的困境：女性生殖衰老与卵泡数量妇女生殖衰老从成熟状态到衰退，最直接的原因是卵巢中卵母细胞的加速减少至耗尽，它是随着通过募集、选择至排卵或闭锁，卵母细胞减少加快的过程而进展的，是一个与生育期阶段内年龄增长有联系的演变过程。女性生殖衰老有一个明显加速的阶段。多个研究显示，37～38岁时是始基卵泡数减少速度加快的拐点，构成了所谓的“折棍”现象，在拐点年龄卵泡数约为25000个，绝经时减至1000个左右，从绝经前十余年起卵泡减少的速度加快，这时的加速与生殖衰老速度从此加快的进程显然相联系。除了与年龄相关，众多研究还表明，生殖衰老进程还受民族、种族、文化、地域、生活方式和社会经济状况等因素所影响。除遗传因素及与种族相关的因基因组不同的影响外，女性早期暴露于内外不良因素，如生活习惯、饮食、疾病等，也可能成为生殖衰老在不同时间启动的触发因素。二、生育力的评估：卵巢储备卵巢储备的多寡是指卵巢皮质区卵泡生长，发育成熟，排出可受精卵母细胞能力的高低，与卵巢贮存始基卵泡的数量和质量相关。真实的卵巢贮备是由卵巢内始基卵泡数及其质量所决定，但受很多因素所影响。所以卵巢贮备的评估可以通过很多抽血化验、B超等方式评估检测。2.1神经内分泌评估女性生殖衰老过程中重要的神经内分泌改变生殖衰老是一个过程，绝非一个事件。与临床以月经改变和随后以绝经为标志的事件相比，神经内分泌改变更早，呈现为一个更为明显的渐进性的动态进程。2.1.1抑制素B（InhibinB）、卵泡刺激素（FSH）卵巢衰老表现：InhibinB减少和FSH升高InhibinB主要由小窦状卵泡的颗粒细胞分泌，在黄体-卵泡期转换时，FSH水平升高，募集一组卵泡进入生长池，因其颗粒细胞数增速明显，InhibinB升高，在中卵泡期达峰值，协助对FSH敏感的卵泡被选择。抑制素B是针对FSH的一个最主要的负反馈调控物质。抑制素B下降与FSH升高呈负相关，既反映了卵泡数正在减少，也反映生殖衰老中卵泡功能活性正在降低。因此，抑制素B是反映真实卵巢卵泡储备的一个敏感指标。当卵巢内卵泡所剩无几（1000个左右），并对FSH的刺激无反应，子宫内膜也无反应时，妇女绝经，随即进入绝经后期。在此期，抑制素水平低至难以检测到。2.1.2雌二醇（E2）卵巢衰老表现：E2浓度变化大在生育期晚期，即生殖衰老的早期阶段，早、中卵泡期InhibinB下降，FSH升高时，E2水平并未改变，或者更高，这种升高的雌激素水平，除了下丘脑-垂体对负反馈敏感性可能有所降低的影响外，还可能与较高FSH水平刺激卵泡分泌了更多的雌激素有关。在更年长的排卵规律的妇女，与其自身生育期峰期比较，其卵泡期将会缩短。对于卵巢功能的指向意义：（1）卵巢早衰隐匿期：基础E2升高，FSH正常，是介于卵巢功能衰竭和正常之间的中间阶段，即卵巢早衰隐匿期。这是因为卵巢功能降低时，FSH逐渐升高，在一定程度上FSH刺激卵巢产生较多的E2，E2负反馈作用于垂体，又使FSH分泌降低，出现FSH正常而E2升高。随着年龄增加和卵巢功能衰竭，就会出现高FSH、LH，低E2状态。（2）卵巢功能衰竭：基础E2降低（＜20pg/ml），而FSH、LH升高，尤其是FSH＞40IU/L时，提示卵巢功能衰竭。2.1.3抗苗勒管激素（AMH）卵巢衰老表现：AMH产量逐渐降低AMH是转化生长因子（TGF）-β超家族的一个成员，为糖蛋白激素，影响组织生长和分化。妊娠8周时，男性胎儿睾丸开始分泌AMH，诱导苗勒管退化；女性胎儿36周之后卵巢才表达AMH；随着女性年龄的增大，AMH表达也在逐渐减少，35岁左右AMH均值为1.89ng/mL，40岁后仅为0.12ng/mL（1ng/mL=4.148pmol/L）；卵巢内的小窦卵泡数量越多，AMH的浓度便越高；反之，当卵泡随着年龄及各种因素逐渐消耗，AMH浓度也会随之降低，当AMH值低于1.2ng/ml时，表示卵子库存量不足建议尽早受孕；接近绝经期时，AMH便渐趋于0，可作为预测卵巢储备的标志物。（1）AMH的功能：可能通过抑制卵母细胞的减数分裂，参与卵母细胞成熟和调节卵泡发育；限制始基卵泡被募集；通过调控卵泡对FSH的敏感性，来控制卵泡的生长，促进优势卵泡的被选择和继续发育。（2）AMH数值变化的意义：有利于保障发育卵泡的质量，并防止卵泡过快过早地被消耗，以保存卵巢的储备功能；若缺乏AMH，卵泡的损耗会加速。因此，在女性，AMH仅由卵巢内进入生长状态的窦前卵泡和小窦状卵泡（≤4mm）的颗粒细胞分泌；AMH分泌的特点为非周期性，分泌的模式和数量不受促性腺激素调控，非FSH依赖的，只与进入生长状态的小卵泡数有关，AMH是一个可能只源于卵巢的激素，当卵泡（＞4mm）继续增大，其表达量渐下降；当卵泡达到8mm以上，窦卵泡中AMH表达渐消失；在闭锁卵泡中无表达。（3）AMH对以下几种情况有提示及警示意义1）多囊卵巢综合症（PCOS）患者拥有较正常妇女更多的生长状态窦卵泡及其颗粒细胞分泌AMH的能力增强，AMH为其诊断提供新的参考指标，其AMH血浓度可比正常妇女高2～3倍，若AMH值大于6.8ng/ml时，可考虑有多囊性卵巢症候群；2）AMH对卵巢早衰，卵巢颗粒细胞瘤，儿童性别发育异常的诊断有重要的意义；3）AMH在辅助生殖技术（ART）前能准确地预测卵巢反应，制定个体化刺激方案，一定程度提高妊娠率，降低并发症风险；4）当FSH、InhibinB水平、窦卵泡数（AFC）尚未改变时，AMH就已降低，在评估生殖衰老进展中，它是较抑制素B出现更早的标志物；此外AMH还可用作预测距离绝经的时间和绝经年龄的标志物。2.2窦卵泡数（AFC）的变化评估在现阶段，谈到真实的卵巢储备仍只考虑始基卵泡的数量。年龄和超声下AFC解释卵巢始基卵泡数变化的程度达74%。因此，AFC（直径＞1mm）可以反映真实的卵巢储备。2.3月经周期女性一生中月经周期长度的变化有规律可循，月经周期长度可变性增强反映生殖衰老加速。研究发现，月经初潮后5年内和绝经前7年内，人群中月经周期长度的变异大，与这2个阶段内HPO轴周期性功能的不稳定改变一致；35岁以后月经周期长度的缩短加快，此后增大，这与35岁以后与生殖衰老有关的神经内分泌的改变趋于明显，及之后卵泡数减少速度加快相一致。只有月经频率（实际反映的是月经周期的长度）的改变才与生殖衰老的阶段性有关，可以用于估测生殖衰老的过程；停经3～11个月将在4年内进入绝经后（无生殖能力期）。总结针对群体女性首次生育年龄推后的社会趋势，使评估其生育潜力（卵巢贮备）种种手段（标志物）技术日益发展，女性生育力高峰出现在20～30岁的中、晚阶段，此后生育力逐渐降低直到绝经。生育力下降发生在FSH水平上升，抑制素B下降和月经周期长度改变之前，AMH是较抑制素B出现更早的标志物。内分泌激素水平的变化总体趋势可以反映生殖衰老进程，但在个体间和个体的不同时间可变性大，数值重叠明显。生殖衰老过程是在人群存在一个普遍适用的规律；但就个体而言，发生的时间可早或晚，进程也可快或慢。面对卵巢储备功能下降、高龄女性的生育需求，随着辅助生殖技术的发展，满足了较年长妇女（生育期晚期）的生育要求，但胚胎移植或卵母细胞移植并不能够提高妊娠率及改善妊娠结局；卵子冻存技术由于伦理、法律及技术的限制，其临床应用不能得到普遍的推广；自体细胞治疗（自体富血小板血浆PRP，自体骨髓、脂肪干细胞治疗等）提供了一个新的治疗参考。

作者：张高岳，方广虹卵巢功能随着年龄不断下降，因存在个体差异性，每位女性卵巢衰老的过程可能存在不同的下降轨迹，个体化的卵巢衰老精准评估预测及诊疗为今后卵巢衰老评估的发展方向。卵巢衰老的实时评估参考指标：目前卵巢衰老的实时评估可根据卵巢功能相关评价指标进行综合评估，需了解女性年龄、月经情况、月经第2～5天基础内分泌水平，包括FSH、LH、E2、AMH及窦卵泡数目（AFC）。在排除妊娠、甲状腺疾病及高催乳素血症的情况下，根据年龄是否大于40岁，月经是否规律，FSH、AMH的水平及AFC的数量，按照上述卵巢衰老的各个诊断标准进行实时评估，可表现为以下几种类型：（一）卵巢早衰（POF）指女性40岁之前出现闭经时间≥4～6个月，两次间隔4周以上卵泡刺激素（FSH）＞40U/L，伴有雌激素降低及绝经症状。（二）早发性卵巢功能不全（POI）女性40岁前由于卵泡耗竭而丧失卵巢功能。临床表现为持续4个月闭经或月经稀发，间隔超过4周两次检测FSH均超过25U/L，伴或不伴低雌激素症状。（三）卵巢储备功能下降（DOR）卵巢内卵母细胞的数量和（或）质量下降，及（或）伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低（＜1.1ng/ml）及（或）基础窦状卵泡数（AFC）减少（＜6个）及（或）基础FSH水平升高（＞10U/L）。（四）早绝经（earlymenopause）早于正常年龄绝经（45~55岁），于40～45岁进入绝经状态。还有值得注意的是，上述卵巢衰老实时评估所涉及的POF、POI、DOR、早绝经状态亦可能存在交叉重叠。